Celulele canceroase ‘adormite’ reuşesc să supravieţuiască. Cancerul de sân se poate ascunde în măduva osoasă chiar şi după tratament

Noi cercetări realizate de Universităţile din Michigan (U-M) şi California-San Diego au descoperit un mecanism surprinzător care explică modul în care celulele canceroase „adormite” reuşesc să supravieţuiască şi, în cele din urmă, să revină,. Noile cercetări deschid calea pentru noi strategii de prevenire a bolii, conform news.ro.

Majoritatea oamenilor presupun că un tratament de succes împotriva cancerului înseamnă că boala a dispărut complet. Cu toate acestea, în cazul cancerului de sân cu receptor de estrogen pozitiv, lucrurile nu sunt atât de simple. Aceste celule canceroase viclene se pot ascunde în măduva osoasă ani de zile – uneori chiar decenii – înainte să reapară.

Atunci când aceste celule revin, ele se pot transforma într-un cancer osos agresiv care cauzează complicaţii devastatoare precum fracturi osoase şi dezechilibre periculoase ale calciului. În unele cazuri, cancerul recidivat se răspândesc la alte organe, metastazele fiind dificil de tratat, cu un prognostic slab pentru pacienţi.

Cercetarea, publicată în Journal of Clinical Investigation, dezvăluie o strategie de supravieţuire a celulelor canceroase care pare desprinsă dintr-un thriller de spionaj desfăşurat la nivel molecular. Celulele canceroase nu luptă singure – ele formează o alianţă cu celulele stem mezenchimale din măduva osoasă, în esenţă „împrumutând” molecule pentru a deveni mai puternice şi mai rezistente.

„Celulele canceroase împrumută fizic molecule – proteine, ARN mesager – direct de la celulele stem mezenchimale”, explică dr. Gary Luker, autor principal al studiului, într-un comunicat.

În esenţă, celulele stem mezenchimale acţionează ca nişte vecini foarte generoşi, ”donând” lucruri care fac celulele canceroase mai agresive şi mai rezistente la tratament.

Cancerul de sân cu receptor de estrogen pozitiv este cea mai frecventă formă a bolii, iar celulele canceroase de acest tip pot trăi ani de zile – sau chiar decenii – în măduva osoasă după remisie.

Persistenţa acestor celule în măduvă duce la reapariţia bolii (recidiva cancerului) la o mare parte dintre pacienţi (aproximativ 40%).

Această recidivă poate lua forma unui cancer osos deosebit de agresiv, cu simptome precum fracturi osoase şi hipercalcemie.

Celulele se pot răspândi, de asemenea, în alte organe, cauzând o boală recurentă care este în prezent incurabilă.

Pentru a înţelege mai bine cum supravieţuiesc aceste celule canceroase şi de ce provoacă o un cancer recidivat atât de agresiv, cercetătorii au investigat ce se întâmplă cu aceste celule dispersate în măduva osoasă.

Descoperirea lor cheie este mecanismul prin care un tip normal de celule, celulele stem mezenchimale, din măduva osoasă, sprijină celulele canceroase.

„Am descoperit că celulele cancerului de sân au nevoie de contact direct cu celulele stem mezenchimale”, a precizat dr. Gary Luker, şeful laboratorului din cadrul Centrului de Imagistică Moleculară al U-M şi autor principal al lucrării.

„Celulele canceroase împrumută fizic molecule – proteine, ARN mesager – direct de la celulele stem mezenchimale. În esenţă, celulele stem mezenchimale acţionează ca nişte vecini foarte generoşi, donând lucruri care fac celulele canceroase mai agresive şi mai rezistente la medicamente.”

În experimentele de laborator, contactul dintre celulele canceroase şi celulele stem mezenchimale a indus modificări în sute de proteine.

O analiză mai aprofundată a proteinelor care au permis supravieţuirea celulelor canceroase de sân a determinat cercetătorii să se concentreze asupra GIV, cunoscută şi sub numele de Girdin.

Lucrarea notează că GIV determină „invazivitatea, chimiorezistenţa şi dobândirea potenţialului metastatic în mai multe tipuri de cancer”.

GIV face ca aceste celule canceroase să fie deosebit de rezistente la terapiile orientate către estrogen, cum ar fi medicamentul tamoxifen.

Cercetătorii speră că aceste cunoştinţe noi despre mecanismul de supravieţuire a celulelor canceroase va conduce în viitor la tratamente care să împiedice revenirea cancerelor de sân cu receptori pozitivi de estrogen.

„Celulele adormite se pot trezi din nou şi pot provoca recidiva cancerelor de sân pozitive la receptorii de estrogen ani de zile – în unele cazuri chiar şi un deceniu – după ce se credea că pacienţii sunt în remisie”, spune autorul studiului, dr. Pradipta Ghosh, profesor la departamentele de medicină şi medicină celulară şi moleculară de la UC San Diego.

„Întrucât aceste celule canceroase ‘împrumută’ proteine esenţiale de la celulele stem din măduva osoasă prin tuneluri celulare, la fel ca în cazul contrabandei, abordările pentru ţintirea tunelurilor sau a proteinelor de contrabandă ar putea ajuta la prevenirea recidivei şi a metastazelor cancerului de sân cu status pozitiv pentru receptori de estrogen”, a completat acesta.

Rezumatul studiului

Cercetătorii au investigat modul în care celulele cancerului de sân interacţionează cu celulele stromale ale măduvei osoase. Ei au utilizat modele de co-cultură în care celulele cancerului de sân (MCF7 sau T47D) au fost cultivate direct cu celule stromale mezenchimale (CSM) pentru a simula mediul măduvei osoase. Studiul a utilizat secvenţierea ARN şi proteomica pentru a analiza modificările genelor şi proteinelor.

Pentru comparaţie, cercetătorii au cultivat, de asemenea, celule canceroase în mediul condiţionat de CSM (fără contact direct). Ei au izolat celulele canceroase după cultură şi au identificat moleculele transferate de la CSM sau produse de celulele canceroase datorită interacţiunii directe. Aceste constatări au fost rafinate în continuare folosind sisteme de cultură 3D pentru a asigura relevanţa fiziologică.

Principalele rezultate

Studiul a arătat că un contact direct dintre celulele cancerului de sân şi CSM a declanşat schimbări semnificative. Celulele canceroase au „împrumutat” molecule-cheie precum proteina GIV (codificată de gena CCDC88A) de la CSM, sporindu-şi agresivitatea. Acest împrumut a avut loc prin tuneluri minuscule de la celulă la celulă, numite nanotuburi cu efect tunel. Moleculele transferate au ajutat celulele canceroase să reziste terapiilor şi să se răspândească.

Cercetătorii au identificat 39 de gene unice activate în acest proces, care au fost corelate cu rezultatele slabe la pacienţii cu cancer de sân. Prin creşterea artificială a nivelului de GIV în celulele cancerului de sân, cercetătorii au confirmat rolul acestuia în promovarea rezistenţei la medicamente şi a metastazelor.

Limitările studiului

Utilizarea mediilor condiţionate pentru comparaţii ar putea să nu reproducă pe deplin efectele interacţiunilor fără contact in vivo. Studiul nu a evaluat toate moleculele potenţial transferate înapoi la CSM de la celulele canceroase. Experimentele au utilizat şoareci imunodeficienţi, cărora le lipseşte un sistem imunitar intact, limitând perspectivele asupra proceselor legate de imunitate. Configuraţiile de co-cultură pe termen scurt ar putea să nu surprindă întreaga amploare a interacţiunilor pe termen lung în nişa măduvei osoase.

Concluziile studiului

Studiul evidenţiază modul în care interacţiunea directă cu celulele stem mezenchimale reprogramează celulele cancerului de sân, ajutând la supravieţuirea şi metastazarea. O descoperire esenţială este rolul proteinei GIV în favorizarea rezistenţei la medicamente şi a diseminării timpurii a celulelor canceroase. Această proteină, absentă în anumite celule de cancer de sân, este împrumutată de la celulele stem mezenchimale şi se integrează în căile de semnalizare ale cancerului. Aceste constatări deschid calea pentru vizarea acestor schimburi intercelulare în vederea dezvoltării unor terapii care ar putea întrerupe comunicarea dintre celulele canceroase şi opri progresia bolii.